Efficacité comparative des agonistes des récepteurs de la dopamine non ergoline dans la maladie de Parkinson

Les agonistes des récepteurs de la dopamine (EIM) compensent la carence dopaminergique dans la maladie de Parkinson, en stimulant les récepteurs de la dopamine dans le cerveau. Les médicaments de ce groupe présentent des avantages par rapport aux médicaments à base de lévodopa, mais peuvent provoquer certains effets indésirables. L'article donne un aperçu des propriétés pharmacologiques des principaux effets indésirables non ergoline, examine les avantages et les caractéristiques de l'utilisation des formes posologiques à libération prolongée, les effets secondaires de la pharmacothérapie des effets indésirables. Les résultats de notre propre étude sont présentés, qui compare la fréquence des effets secondaires du pramipexole à libération immédiate et prolongée.

Les agonistes des récepteurs de la dopamine (EIM) compensent la carence dopaminergique dans la maladie de Parkinson, en stimulant les récepteurs de la dopamine dans le cerveau. Les médicaments de ce groupe présentent des avantages par rapport aux médicaments à base de lévodopa, mais peuvent provoquer certains effets indésirables. L'article donne un aperçu des propriétés pharmacologiques des principaux effets indésirables non ergoline, examine les avantages et les caractéristiques de l'utilisation des formes posologiques à libération prolongée, les effets secondaires de la pharmacothérapie des effets indésirables. Les résultats de notre propre étude sont présentés, qui compare la fréquence des effets secondaires du pramipexole à libération immédiate et prolongée.

Les agonistes des récepteurs de la dopamine non-ergoline (ADR) sont largement utilisés dans le traitement de la maladie de Parkinson (PD). En raison de leurs propriétés chimiques, ils stimulent directement les récepteurs de la dopamine, reproduisant l'effet de la dopamine. Les effets indésirables vous permettent de retarder le début de la prise de lévodopa et de réduire la gravité des fluctuations motrices. Néanmoins, l'utilisation de ce groupe de médicaments est associée à des effets secondaires spécifiques qui peuvent affecter de manière significative la qualité de vie des patients atteints de MP. Certains des effets indésirables comportent des risques importants pour les personnes âgées ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire, de déficience cognitive et de troubles psychotiques. Lors de la prescription d'ADR, il est nécessaire de prendre en compte les aspects pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de la thérapie.

Pour augmenter l'activité dopaminergique réduite dans la MP, les ADR sont utilisés depuis 1971. Au début, ils étaient utilisés en complément de la lévodopa, mais plus tard, il a été constaté que dans les premiers stades de la MP, les ADR ont un effet comparable en termes d'efficacité avec la lévodopa [1–4]. De plus, leur administration précoce réduit le risque de fluctuations motrices et de dyskinésies médicamenteuses. Aux stades non développés de la PA, les EIM réduisent les fluctuations motrices et réduisent la dose quotidienne de lévodopa [5, 6]. Certains effets indésirables contrôlent non seulement efficacement les principaux symptômes de la MP, y compris les tremblements, mais réduisent également la gravité de la dépression et de l'anxiété qui accompagnent souvent la MP..

Les récepteurs de la dopamine sont présents dans de nombreux tissus du corps, principalement dans le cerveau. Deux groupes de récepteurs dopaminergiques ont été identifiés qui appartiennent au groupe des récepteurs protéiques G. K D1-les récepteurs similaires incluent les récepteurs D1 et D5, ré2-les récepteurs similaires incluent D2-, ré3- et D4-récepteurs. Les connexions dopaminergiques sont impliquées dans un grand nombre de fonctions physiologiques, y compris les fonctions cognitives, la production de sensations de plaisir, de sentiments de récompense, la formation de dépendance, la mise en œuvre de la motricité fine, la modulation des voies neuroendocrines et l'entraînement. L'activité motrice est principalement contrôlée par D1-, ré2- et D3-récepteurs. ré1- et D2-les récepteurs sont cruciaux pour les processus d'apprentissage et les mécanismes de la mémoire qui sont médiés par le cortex préfrontal, et dominent également le système de récompense et les voies de soutien (dans une moindre mesure, D3-récepteurs). ré2-les récepteurs participent à la régulation de l'activité et du comportement mentaux. ré3-les récepteurs situés dans la partie limbique du cerveau participent aux processus de formation de la dépendance. Stimulation D4-le récepteur joue un rôle dans le développement de la dépendance aux stimulants.

Effet anti-parkinsonien associé à la stimulation D2-récepteurs. Les neurones dopaminergiques ont des autorécepteurs présynaptiques qui affectent l'activité des neurones, la synthèse et la libération de dopamine. Leur rôle est joué par D2- et D3-récepteurs. Il est supposé que l'activation de ces récepteurs précisément est associée à l'effet neuroprotecteur des effets indésirables. Fonction D4- et D5-récepteur reste inconnu. Certains des effets indésirables augmentent les performances mentales, la mémoire et l'attention en raison de l'interaction sélective avec D2- et D3-récepteurs du système mésolimbique et réduisent la destruction de la dopamine dans le cortex frontal [7].

Les liaisons dopaminergiques jouent un rôle important dans les interactions en dehors du système central. ré2-les récepteurs de l'hypophyse régulent la sécrétion de prolactine. Ils sont également présents dans les glomérules, la zone glomérulaire du cortex surrénalien, les tubules rénaux et les terminaisons nerveuses sympathiques postganglionnaires. ré1-des récepteurs similaires sont contenus dans l'appareil juxtaglomérulaire et les tubules rénaux. Ainsi, la dopamine est impliquée dans les processus rénaux et cardiovasculaires, tels que l'augmentation de la contractilité myocardique et du débit cardiaque [8].

Les principales caractéristiques des EIM non ergoline sont présentées dans le tableau. 1. Les EIM non ergoline peuvent être administrés par voie orale (pramipexole, pyribédil, ropinirole), transdermique (rotigotine) ou sous-cutanée (apomorphine). Il n'y a pas si longtemps, des effets indésirables oraux à action prolongée ont été développés, ce qui a permis d'en prendre une fois par jour. Ces médicaments maintiennent une concentration plasmatique plus stable du médicament, minimisant ainsi les fluctuations motrices..

Stimule D3-sous-type D2-récepteurs, bloque les récepteurs présynaptiques alpha-2-adrénergiques, contribuant à l'augmentation de la transmission noradrénergique [9]. Stimulation D3-sous-type D2-les récepteurs du système limbique sont associés à l'effet antidépresseur des EIM. Le piribédil, un antagoniste des récepteurs alpha-2-adrénergiques, améliore la transmission noradrénergique dans le cortex, le système limbique et la tache bleue. De plus, en augmentant l'activité du système noradrénergique, le piribédil stimule la transmission cholinergique dans le cortex cérébral, ce qui peut affecter positivement la posture et la démarche, ainsi que la fonction cognitive chez les patients atteints de MP.

Se lie aux récepteurs périphériques et centraux, a une affinité maximale pour D3-sous-type de récepteurs. Le médicament à libération immédiate est rapidement absorbé et atteint sa concentration plasmatique maximale après une à deux heures. La biodisponibilité est de 50%. Métabolisé dans le foie par le cytochrome P450. La ciprofloxacine, la fluvoxamine et des doses élevées d'œstrogènes augmentent la concentration de ropinirole dans le plasma, tandis que le tabagisme, au contraire, la réduit [10]. Le médicament sous forme de libération retardée sous l'influence des enzymes intestinales devient gélatineux, ce qui permet une libération et une absorption lentement uniformes du médicament dans les 24 heures, quelle que soit la prise alimentaire. La biodisponibilité du médicament à libération prolongée est d'environ 50%. La pharmacocinétique est linéaire. La période pour atteindre la concentration maximale est de six à dix heures. Des études comparatives ont montré qu'une concentration plus stable du médicament dans le plasma sanguin est obtenue en prenant le médicament sous forme d'action prolongée par rapport à la même dose du médicament sous forme de libération immédiate, qui est prise trois fois par jour [10]..

Il a un faible poids moléculaire et est très soluble dans les graisses, ce qui lui permet de pénétrer dans la couche cornée. La préparation est une forme adhésive de silicone avec un revêtement de film de polyester aluminisé. Le médicament est libéré en continu et proportionnellement à la surface du patch. La rotigotine a une forte affinité pour D3-récepteurs, stimule la 5HT1A-sérotonine et les récepteurs adrénergiques [11]. L'absorption transdermique représente en moyenne 46,1 ± 10,6% du contenu total du patch. À condition que le patch change quotidiennement, la concentration plasmatique reste stable. La rotigotine est métabolisée dans le foie par le cytochrome P450, ses métabolites sont excrétés dans l'urine [11].

Agoniste non ergoline interagissant avec D2- et D3-récepteurs, principalement utilisés comme injections sous-cutanées ou infusions sous-cutanées pour arrêter les épisodes d'arrêt.

Le pramipexole (Mirapex) est un puissant agoniste D2-récepteurs avec affinité maximale pour le sous-type D3-récepteurs. Le pramipexole à libération immédiate est rapidement absorbé et atteint une concentration maximale une à deux heures après l'administration, ou plus tard s'il est pris avec de la nourriture. La biodisponibilité est d'environ 90%. Le pramipexole est caractérisé par une pharmacocinétique linéaire, une faible liaison aux protéines plasmatiques (18 F-dopa9) ou une tomodensitométrie à émission monophotonique avec le 2-bêta-carbométhoxy-3-bêta (4-iodophényl) tropane (bêta-CIT) [21]. La tomographie par émission de positrons à l'aide de 18 F-dopa fournit une évaluation de la capacité des neurones nigrostriatals survivants à capturer la DOPA décarboxylase et à préserver les dérivés de la dopamine dans les terminaisons nerveuses. La tomodensitométrie à émission de photons uniques utilisant le bêta-CIT estime le nombre de transporteurs de dopamine aux extrémités restantes des neurones dopaminergiques. Une étude à long terme a démontré une corrélation entre le degré de déclin des marqueurs et la gravité des troubles moteurs dans la MP [22]. L'étude CALM-PD-CIT a évalué une diminution du transporteur de dopamine chez les patients atteints de la MP qui ont initialement reçu une monothérapie au pramipexole ou à la lévodopa. Il a été démontré que le taux de diminution de l'absorption de bêta-CIT dans le striatum était significativement plus faible chez les patients prenant du pramipexole par rapport au groupe de patients recevant de la lévodopa [21].

Les effets secondaires les plus caractéristiques de tous les effets indésirables sont les nausées, les vomissements, la dyspepsie, l'hypotension orthostatique, les arythmies cardiaques, ainsi que les effets secondaires centraux sous forme d'hallucinations et de psychoses, de troubles du sommeil et d'attaques de somnolence diurne (tableau 6). Les troubles psychotiques sont plus souvent observés chez les personnes âgées et séniles en présence de troubles cognitifs prononcés.Les patients atteints d'ADR doivent donc être prescrits avec prudence, à des doses thérapeutiques plus faibles et avec une période de titration plus longue de la posologie quotidienne. Ces dernières années, les effets secondaires possibles des agonistes sous la forme de développement de pulsions pathologiques (jeu, addiction au shopping, hypersexualité) ont été discutés..

La gravité des effets secondaires de l'ADR dépend du schéma thérapeutique, du type de médicaments utilisés (ou d'une combinaison de ceux-ci) et de la constitution psychophysiologique et génétique individuelle [18].

Transition d'un ADR à un autre

Malgré le fait que, selon des essais cliniques contrôlés, l'efficacité pharmacothérapeutique et le profil des effets secondaires des différents effets indésirables sont approximativement les mêmes, certaines études ont montré que l'efficacité des agonistes peut varier. À cet égard, il devient parfois nécessaire de transférer le patient d'un agoniste à un autre.

Le remplacement de l'ADR est effectué avec le développement d'événements indésirables, une diminution de l'effet du traitement et également, si nécessaire, la correction de symptômes spécifiques non moteurs (dépression, hypotension orthostatique, troubles du sommeil, syndrome des jambes sans repos, etc.).

La transition peut se produire progressivement, sur une à deux semaines, en réduisant la dose d'un médicament jusqu'à ce qu'elle soit complètement annulée, suivie de l'introduction d'un nouvel agoniste et en augmentant sa dose. C'est cette méthode de retraite qui est courante dans la pratique quotidienne. Cependant, avec son utilisation, une aggravation des symptômes du parkinsonisme est inévitable.

La deuxième méthode consiste à transférer le patient d'un agoniste à un autre immédiatement (le lendemain) à une dose équivalente sans période de retrait. Selon les résultats de quelques études, cette méthode de traduction est également sûre [23]. De plus, il ne s'accompagne pas d'une augmentation temporaire des symptômes moteurs. Dans une étude clinique ouverte, l'innocuité du moyen rapide (le lendemain) de pramipexole pour 227 patients atteints de MP qui ont reçu de la bromocriptine, du pergolide ou du ropinirole en association avec la lévodopa a été étudiée [24]. Après le transfert, tous les patients atteints de MP ont montré une amélioration de 26 à 30% des indicateurs de l'échelle unifiée pour évaluer les manifestations de la maladie de Parkinson (United Parkinson’s Disease Rating Scale), et il a été possible de réduire légèrement la dose quotidienne de lévodopa.

Enfin, la troisième méthode consiste à réduire la dose de l'ADR actuelle avec l'introduction progressive et l'augmentation de la dose d'un nouvel agoniste. Dans cette méthode, deux agonistes sont pris ensemble pendant deux semaines, puis le premier agoniste est expulsé par la seconde. Dans une grande étude (n = 1202) H. Reichmann et al. ont constaté que, quelles que soient les méthodes de transfert des patients atteints de la MP d'autres agonistes au pramipexole, dans tous les cas, il y avait une amélioration de l'état des patients [25].

Les avantages d'une nouvelle génération d'ADR par rapport aux médicaments à base de lévodopa comprennent les propriétés suivantes:

  • stimulation directe des récepteurs de la dopamine;
  • absence de compétition avec les acides aminés alimentaires pour l'absorption dans l'intestin et la pénétration à travers la barrière hémato-encéphalique;
  • longue demi-vie, fournissant une stimulation physiologique stable et proche des récepteurs de la dopamine, ce qui réduit le risque de fluctuations motrices et de dyskinésies médicamenteuses;
  • l'absence de métabolisme oxydatif de l'ADR, qui à son tour ne conduit pas à la formation de radicaux hydroxyles libres, ce qui peut accélérer l'apoptose des neurones;
  • effet neuroprotecteur possible;
  • formes de libération immédiate et progressive.

Il existe des différences significatives entre les effets indésirables dans la demi-vie plasmatique, leur liaison aux récepteurs noradrénergiques et sérotoninergiques. Il n'y a eu qu'une seule étude comparative directe de l'efficacité de l'ADR, qui a comparé les effets du pramipexole et du ropinirole sur le profil neuropsychologique des patients atteints de MP. Dans cette étude, le pramipexole a conduit à une régression significative du score d'apathie [26].

Bien que l'utilisation de plusieurs effets indésirables ne soit pas considérée simultanément dans la littérature, certaines combinaisons, telles que l'apomorphine sous-cutanée, un patch transdermique de rotigotine et l'un des effets indésirables oraux, peuvent parfois être utiles [27].

Le remplacement d'un ADR par un autre est possible et sûr, bien que des effets secondaires puissent survenir au début. Le résultat d'un arrêt brutal de l'ADR peut être un retrait. L'arrêt temporaire de tout effet indésirable indésirable, en particulier du pramipexole, peut conduire à l'apathie.

Prometteuse est une étude comparative directe de l'efficacité de divers effets indésirables, ainsi qu'une étude approfondie des propriétés neuroprotectrices des effets indésirables dans la pratique clinique, de leur impact sur les troubles affectifs et cognitifs de la MP. De plus, il est intéressant d'étudier la dynamique de différents types de dyskinésies médicamenteuses lors de la prise progressive de pramipexole.

L'absence d'études comparatives contrôlées en double aveugle des effets indésirables rend difficile l'identification des propriétés spécifiques de cette classe de médicaments. Certaines données suggèrent des différences dans l'effet clinique de l'ADR chez les patients atteints de MP.

Pour une évaluation comparative de l'efficacité pharmacothérapeutique de divers effets indésirables, de la fréquence des effets secondaires du traitement, ainsi que de l'identification des avantages possibles des formes prolongées d'ADR, il est nécessaire de mener des études comparatives contrôlées impliquant un grand nombre de patients atteints de MP..

Agoniste des récepteurs de la dopamine à double effet: de nouvelles opportunités pour les patients parkinsoniens

Les directions tactiques de la pharmacothérapie pour la maladie de Parkinson (PD) au stade actuel comprennent l'utilisation d'agents pharmacologiques qui affectent diverses parties de la pathogenèse de la maladie. Avec l'utilisation réussie de telles tactiques, la régulation de l'activité dopaminergique au niveau synaptique est assurée, ainsi que le contrôle de la synthèse de la dopamine (DA) en affectant la neurotransmission nédopaminergique.

Actuellement, il existe plusieurs possibilités fondamentales pour combler la carence en DA dans les noyaux gris centraux d'un patient atteint de MP: l'utilisation de précurseurs de DA sous forme de préparations de lévodopa (nakom, madopar, levokom), l'utilisation de soi-disant substituts de DA qui peuvent stimuler les récepteurs de DA (agonistes des récepteurs de DA), et les agents inhibant la dégradation de la DA (inhibiteurs de MAO-B et COMT) ou sa recapture. De plus, en PD, des médicaments sont utilisés pour bloquer l'activité des récepteurs glutamatergiques (NMDA) (amantadine) et des systèmes cholinergiques (anticholinergiques).

Malgré le fait que les médicaments à base de lévodopa sont considérés comme les plus efficaces dans le traitement de la MP, la plupart des neurologues reportent leur rendez-vous à une date ultérieure afin d'éviter le développement précoce de fluctuations motrices sous la forme de fluctuations de l'activité motrice pendant la journée et de dyskinésies médicamenteuses.

Ces dernières années, les agonistes des récepteurs DA (ADR) ont été de plus en plus utilisés comme médicaments de choix pour le traitement pathogénétique. Cela vous permet de réduire la gravité des tremblements au repos, de la rigidité et de l'akinésie à un stade précoce de la MP, ainsi que de retarder la nomination de médicaments à base de lévodopa.

Actuellement, un nombre important d'études multicentriques randomisées sont en cours pour évaluer l'efficacité de divers effets indésirables par rapport à la lévodopa aux premiers stades de la maladie. Ils confirment que l'utilisation d'agonistes DA à ce stade retarde (par rapport à l'utilisation de la lévodopa) l'apparition de complications dopaminergiques, l'apparition de syndromes de "l'usure" des récepteurs, "on-off", ainsi que des dyskinésies médicamenteuses provoquées par la lévodopa. Ceci est associé à une stimulation plus longue des récepteurs de la dopamine par leurs agonistes, contrairement à la stimulation périphérique dite des pulsations des récepteurs lors de la prescription de médicaments à base de lévodopa.

Des études menées au début des années 70 du XXe siècle ont montré la possibilité d'un effet stimulant direct sur les récepteurs dopaminergiques à l'aide d'ADR, qui, en interagissant directement avec les récepteurs pré- et post-synaptiques du striatum, reproduisent l'effet de la dopamine. Dans ce cas, l'action pharmacologique contourne les neurones dégénératifs et n'est pas associée à la conversion de médicaments contenant de la lévodopa en DA. L'ADR est un groupe de médicaments dont la composition chimique est hétérogène, dont l'interaction avec les récepteurs DA est assurée par une partie de la structure moléculaire chimiquement similaire à la structure de la DA.

Les premiers effets indésirables étaient des dérivés de l'ergotamine (bromocriptine, lisuride, pergolide, cabergoline, etc.). Ils ont commencé à être utilisés il y a environ 30 ans, principalement dans les derniers stades de la maladie pour renforcer l'effet de la lévodopa.

Plus tard, des effets indésirables nonergoline sont apparus, qui ont une plus grande sélectivité pour un certain type de récepteurs DA et beaucoup moins d'effets secondaires (pyribédil, ropinérol, pramipexole, apomorphine).

L'effet des effets indésirables dépend du type de récepteurs DA avec lesquels ils interagissent. Traditionnellement, il existe deux sous-types principaux de récepteurs DA - D1 (sous-groupes D1 et D5) et D2 (sous-groupes D2, ré3 et D4), et ces dernières années, en utilisant des méthodes de génétique moléculaire, il a été possible d'isoler au moins 5 sous-types. Ces derniers se distinguent par leur localisation sur les membranes pré et post synaptiques et leur sensibilité à la dopamine endogène et aux ADR. Récepteurs du sous-type D2 localisés sur les neurones striataux cholinergiques et GABAergiques et les neurones dopaminergiques de la substantia nigra; récepteurs du sous-type D1 - sur des neurones striataux se projetant sur la partie réticulaire de la substantia nigra. Effet anti-parkinsonien associé à la stimulation D2-récepteurs. Les neurones dopaminergiques ont des autorécepteurs présynaptiques qui affectent l'activité des neurones, la synthèse et la libération de dopamine. Le rôle des autorécepteurs est assuré par les récepteurs D2 et D3. On suppose que l'effet neuroprotecteur de l'ADR est associé à leur activation..

Dans PD, l'état fonctionnel des récepteurs DA change progressivement. Au stade initial de la maladie, la quantité de D présynaptique diminue2-récepteurs dans les neurones de la substantia nigra, mais une hypersensibilité à la dénervation des récepteurs postsynaptiques dans le striatum se développe.

Les effets indésirables interagissent directement avec les récepteurs pré- et post-synaptiques. La plupart des médicaments actuellement utilisés sont des dérivés de l'ergotamine. Ces médicaments agissent non seulement sur la dopamine, mais également sur les récepteurs de la noradrénaline et de la sérotonine.

L'effet antiparkinsonien des agonistes DA est associé à la stimulation de D2-récepteurs. Initialement, les agonistes DA n'étaient utilisés qu'en association avec la lévodopa avec apparition de fluctuations motrices. Cependant, le volume toujours croissant de données expérimentales et cliniques montre que ces médicaments doivent également être utilisés pour le traitement symptomatique initial dans les premiers stades de la MP afin de réduire le risque d'effets secondaires associés à une utilisation prolongée de la lévodopa. Contrairement à la lévodopa, dont l'action se raccourcit avec la dégénérescence des neurones nigrostriataux, les agonistes à longue demi-vie fournissent une stimulation physiologique uniforme à long terme des récepteurs de la DA, ce qui empêche le développement de fluctuations et de dyskinésies ou permet de les corriger.

Il a été établi que l'efficacité des EIM s'approche de l'efficacité des médicaments à base de lévodopa, en particulier aux premiers stades de la maladie; ils offrent une meilleure qualité de vie aux patients que les autres médicaments anti-parkinsoniens et permettent une période plus longue (parfois jusqu'à 2-3 ans ou plus) pour retarder la nomination de la lévodopa. Ce fait s'est reflété dans la dernière édition des recommandations pour le traitement de la MP émises par l'American Academy of Neurology, selon lesquelles il est recommandé d'utiliser des agonistes DA en monothérapie, à partir des stades initiaux de la maladie (C.W.Olanow et al., 2001). Au stade avancé de la MP, lorsque pour maintenir l'état fonctionnel optimal du patient, il devient nécessaire de prescrire des médicaments à base de lévodopa, la prise d'ADR vous permet de vous limiter à la dose minimale de lévodopa. Une activité anti-tremblements assez forte fait également partie des caractéristiques spécifiques de l'action de l'ADR, ce qui permet de les utiliser efficacement dans la forme tremblante de PD difficile à traiter. Les agonistes de la DA sont généralement prescrits à tous les stades de la MP comme traitement du premier stade, ce qui permet de retarder l'utilisation inévitable de la lévodopa..

Chez les patients présentant des fluctuations lévodopausiques déjà développées, les effets indésirables réduisent la durée des périodes d'arrêt et améliorent considérablement l'état fonctionnel des patients. Une autre indication importante pour la nomination d'agonistes au stade avancé de la MP est l'apparition de dyskinésies induites par la lévodopa. La nomination ou l'augmentation de la dose d'ADR avec une diminution de la dose de lévodopa peut réduire la dyskinésie sans sacrifier l'effet antiparkinsonien, et même l'optimiser. Les effets indésirables corrigent avec succès une complication aussi grave du traitement par la lévodopa que la dystonie douloureuse nocturne ou matinale.

La faisabilité de commencer un traitement par ADR et l'administration de médicaments lévodopa uniquement lorsque la monothérapie avec ADR cesse d'être efficace est due à plusieurs raisons:

  1. L'effet antiparkinsonien de l'ADR est supérieur à l'effet placebo et aux premiers stades de la MP est comparable à l'effet des médicaments à base de lévodopa.
  2. Au stade précoce de la MP, la monothérapie ADR donne un effet positif durable..
  3. Lors de l'utilisation d'ADR par rapport aux médicaments à base de lévodopa, le risque de complications motrices est réduit.
  4. L'ajout de médicaments à base de lévodopa aux effets indésirables entraîne un plus grand effet clinique par rapport à la prise de médicaments à base de lévodopa seuls tout en réduisant le risque et la gravité des complications motrices.
  5. Les effets indésirables ont un effet neuroprotecteur potentiel.

Actuellement, les progrès de la neuropharmacologie conduisent à la synthèse de plus en plus de nouveaux représentants des EIM, qui ont une affinité plus élevée pour certaines classes de récepteurs et, par conséquent, ont un effet plus sélectif sur les manifestations cliniques spécifiques du parkinsonisme. Cela nous permet d'exprimer un optimisme raisonnable quant aux perspectives futures de l'utilisation différenciée des effets indésirables individuels pour diverses formes de parkinsonisme idiopathique et en particulier pour les manifestations à un âge jeune et moyen..

Les différences pharmacologiques entre les effets indésirables sont dues à la sélectivité des effets sur différents sous-types de récepteurs (schéma 1).

Comme le montre le schéma, l'effet antiparkinsonien des effets indésirables est dû à leur effet sur D2-récepteurs, certains d'entre eux agissent sur D3-récepteurs et seulement quelques-uns - aux systèmes noradrénergiques centraux, dont l'activité dans PD diminue. Le seul agoniste des récepteurs DA qui augmente l'activité des systèmes dopaminergiques et noradrénergiques (tache bleue) est le pronoran (pyribedil) (schéma 2).

De nombreuses études multicentriques ont montré que le pronoran est efficace dans le traitement des troubles moteurs majeurs de la MP et causés par une carence en dopamine, ainsi que par les soi-disant symptômes non moteurs de la maladie, causés par une carence en norépinéphrine (par exemple, troubles de la posture et de la marche, diminution de l'humeur, somnolence et troubles cognitifs). Le pramipexole et le ropinérol stimulent sélectivement D2/ RÉ3-récepteurs, tandis que le pergolide et la cabergoline stimulent et D2/ RÉ3-les récepteurs et les récepteurs de la sérotonine. Dans le même temps, le pronoran s'est avéré être le seul agoniste de la dopamine qui provoque une augmentation dose-dépendante de l'activité de la noradrénaline, suivie d'une augmentation de l'activité de l'acétylcholine dans le cortex frontal et l'hippocampe. Ce mécanisme d'action unique du pronoran est réalisé en bloquant α2-récepteurs adrénergiques présynaptiques, ce qui augmente la libération de noradrénaline dans la tache bleue, le cortex et le système limbique. De plus, en augmentant l'activité du système noradrénergique, le pronoran stimule la transmission cholinergique dans le cortex cérébral, ce qui entraîne une amélioration clinique de la posture et de la démarche chez les patients atteints de MP, ainsi que des fonctions cognitives et de l'attention. Le pronoran est également capable de réduire la gravité de la dépression, ce qui contribue à améliorer la qualité de vie des patients.

La base de preuves de l'efficacité et de la tolérabilité du médicament dans la MP est actuellement assez massive. L'efficacité du pronoran à tous les stades de l'évolution clinique de la MP a été démontrée.

Ainsi, dans l'étude multicentrique Regain en double aveugle et contrôlée contre placebo, il a été montré que chez 400 patients atteints de PD de novo, le pronorane à une dose de 3-6 comprimés / jour (150-300 mg) améliorait le score UPDRS-III de 17%. De plus, 84% des patients n'ont pas eu besoin d'une prescription supplémentaire de médicaments contenant de la lévodopa pendant 6 mois de traitement (Fig. 1), ce qui réduit le risque de dyskinésies. Ceci est particulièrement important lors du choix de la thérapie pour les patients jeunes et d'âge moyen..

L'efficacité et l'innocuité du pronoran sont également montrées dans l'étude multicentrique russe, qui a évalué la possibilité d'utiliser le médicament en association avec des médicaments anti-parkinsoniens qui ne contiennent pas de lévodopa chez les patients aux premiers stades de la MP (N.N.Yakhno et al., 2004). Il a été établi que le pronoran réduit considérablement la gravité des symptômes moteurs et non moteurs de la MP, en particulier, améliore les fonctions cognitives et réduit la gravité de la dépression. Le médicament présente une bonne tolérance clinique et biologique: des nausées au cours des premiers jours de démarrage du médicament n'ont été observées que dans 14,3% des cas et ont été arrêtées par la prise de dompéridone (motilium), et la fréquence de l'arrêt du médicament en raison du développement d'effets secondaires était très faible et s'élevait à 1,9%.

L'expérience de l'utilisation combinée du médicament en association avec la lévodopa occupe une place particulière dans l'évaluation de l'efficacité du pronoran. L'opportunité de prescrire du pronoran à un stade précoce du traitement par la lévodopa (d'une durée inférieure à 2 ans) dans les cas où la lévodopa à une dose ≤ 600 mg / jour n'était pas suffisamment efficace a été démontrée. La dose de pronoran a été progressivement augmentée de sorte qu'à la 5e semaine elle était de 150 mg / jour (50 mg 3 fois par jour) et est restée efficace et inchangée pendant 6 mois.

Il est connu que plusieurs années après le début de la prise de lévodopa, des complications apparaissent sous forme de troubles moteurs (dyskinésie, fluctuations de l'activité motrice, symptômes d'épuisement de l'effet, etc.). On pense que la cause des dyskinésies dans la MP est une diminution de l'activité du système noradrénergique. C'est pourquoi le pronoran est un agoniste D unique2/ RÉ3-récepteurs avec α2-l'activité noradrénergique est très fiable dans le traitement des dyskinésies (P. Jenner, 2002).

Plus de 30 ans d'utilisation du pronoran dans les principaux centres parkinsoniens du monde, plus de 10 000 patients atteints de MP ont participé à des études pharmacologiques et cliniques. Parmi les EIM, le pronoran est le médicament le plus sûr (T. Malone, V.R. Pearce, 1999; N.V. Fedorova, 2002). Il a été démontré que le pronoran réduit efficacement les manifestations des trois principaux symptômes de la MP, s'il est utilisé en monothérapie (M. Ziegler et al., 1999) (Fig.2).

La haute efficacité de Pronon en association avec la lévodopa aux stades précoce et tardif du traitement a également été démontrée. De plus, ce médicament est efficace dans le traitement des symptômes insensibles à la lévodopa (altération de la posture et de la démarche)..

Étant donné que le pronoran est un EIM non ergoline, il ne provoque pas d'effets secondaires tels que les agonistes DA du groupe des dérivés de l'ergotamine tels que la bromocriptine (par exemple, la fibrose pleuropulmonaire et rétropéritonéale, le syndrome de Raynaud ou l'érythromélalgie). De plus, une combinaison unique d'activité contre D2/ RÉ3-récepteurs ainsi que α2-l'activité noradrénergique élimine les effets secondaires des autres agonistes DA.

L'hypotension orthostatique est connue pour être l'un des effets secondaires courants de la dopamine. De plus, elle peut survenir à la suite de la progression de la PA en raison d'une diminution de l'activité des structures noradrénergiques centrales. L'hypotension orthostatique peut avoir des conséquences particulièrement graves lorsqu'elle est associée à une solidification et à des chutes. Des études coopératives montrent que le pronoran, en raison de son α2-propriétés noradrénergiques, augmente l'activité du système nerveux sympathique et réduit les manifestations d'hypotension orthostatique.

De plus, tout en prenant des agonistes dopaminergiques et lévodopa, il est possible d'augmenter la somnolence diurne, ce que l'on trouve souvent dans la MP. La gravité de la somnolence varie de légère à sévère. La somnolence peut être la maladie elle-même ou les médicaments anti-parkinsoniens. Cependant, sur la base de nombreuses années d'expérience avec Pronon, ainsi que des essais cliniques de ce médicament, auxquels plus de 10 000 personnes ont participé, l'Agence européenne des médicaments a conclu que le risque de s'endormir lors de la prise de Pronon est plus faible que lors de la prise d'autres agonistes DA.

Le pronoran en tant que médicament unique doté d'un double mécanisme d'action, étant un agoniste du D postsynaptique2/ RÉ3-récepteurs et antagoniste présynaptique α2-récepteurs de la norépinéphrine, affecte non seulement les symptômes sensibles mais aussi insensibles aux lévodopa de la MP. De plus, cela augmente le niveau d'éveil. À cet égard, le pronoran prévient la somnolence et les attaques d'endormissement, qui se produisent souvent lors de la prescription d'autres agonistes DA.

Les résultats d'une étude sur l'efficacité du pronoran dans les troubles de la mémoire et de l'attention liés à l'âge sont particulièrement remarquables. Il a été démontré que le pronorane à une dose de 50 mg / jour de manière significative pendant 3 mois améliore la fonction cognitive chez 63,3% des patients souffrant de troubles mnémoniques légers (D. Nagaraja, S. Jayashree, 2001).

Ainsi, le pronoran peut être recommandé pour le traitement des patients atteints de MP en tant que médicament de première intention en monothérapie et en association avec la lévodopa.

Agonistes des récepteurs de la dopamine médicaments

La dopamine est une catécholamine qui est un précurseur direct de la norépinéphrine. Ses effets sur l'organisme sont directement liés aux effets sur les récepteurs alpha, bêta adrénergiques et dopaminergiques. Lorsque ces récepteurs sont stimulés, le niveau d'AMPc augmente, ce qui améliore l'entrée de calcium dans la cellule..

La quantité de dopamine détermine quel type de récepteur est principalement stimulé par elle. De faibles doses (0,5-1,5 μg / kg par 1 min) stimulent principalement les récepteurs dopaminergiques. Des doses modérées (2-4 mcg / kg par 1 min) agissent principalement sur les récepteurs myocardiques b1. En conséquence, la force et la fréquence des contractions de cette dernière augmentent, ce qui entraîne une augmentation du débit cardiaque.

À un débit de perfusion de 5 à 10 μg / kg par minute, la stimulation des récepteurs a prédomine. Cela entraîne une vasoconstriction périphérique et une augmentation de la pression artérielle. Si la dose dépasse 20 mcg / kg en 1 min, l'effet vasoconstricteur a prévaut sur l'effet b1.

Les agonistes des récepteurs de la dopamine stimulent les récepteurs de la dopamine. Agissant sur les récepteurs postsynaptiques du striatum, ils lui permettent de fonctionner indépendamment du système enzymatique de synthèse de la dopamine dans les neurones présynaptiques à partir de la matière noire. La demi-vie de l'agoniste est grande.

Ils n'augmentent pas le niveau de dopamine elle-même et sont spécifiques à certains sous-types de récepteurs de la dopamine. De plus, ils n'ont pas les propriétés de la noradrénaline et de la sérotonine. Parmi ces agonistes, seuls la bromocriptine et le pergolide sont officiellement disponibles aux États-Unis..

a) Toxicocinétique des stimulants des récepteurs de la dopamine (agonistes):

- Interactions médicamenteuses. Le bicarbonate de sodium inactive à la fois la dopamine et la dobutamine. Un lavage soigneux des vaisseaux pour perfusion intraveineuse permet d'éviter ce problème. L'introduction récente de bêta-bloquants réduit l'efficacité de la dopamine.

- Grossesse. Aucun des agents répertoriés dans le tableau ci-dessous n'est recommandé pendant la grossesse, sauf s'il est possible de garantir que le bénéfice potentiel l'emporte sur le risque pour le fœtus..

b) Le tableau clinique de l'empoisonnement par les stimulants des récepteurs de la dopamine:

- Hypovolémie. L'hypovolémie peut être l'une des principales causes d'un faible débit cardiaque. L'utilisation intensive de diurétiques prédispose potentiellement à cette condition. Avant de prescrire de la dopamine, vous devez ajuster l'équilibre hydrique de l'organisme.

- Infarctus aigu du myocarde. La dopamine est capable de stimuler la contractilité myocardique et ainsi d'augmenter sa consommation d'oxygène. Ceci, à son tour, menace d'élargir la zone infarcie.

- Utilisez pour les défauts de valvule cardiaque. Chez les patients atteints de malformations sévères de la valve pulmonaire ou aortique, la stimulation de la contractilité cardiaque par la dopamine peut entraver le passage du sang à travers eux..

- Transudation de dopamine. L'extravasation de dopamine des vaisseaux sanguins dans les tissus environnants est lourde de nécrose et de rejet des sites nécrotiques. La perfusion est généralement réalisée dans une veine centrale ou une autre grosse veine. En cas de transsudation, dans les 12 heures suivant son début, la phentolamine (Regitin) doit être injectée par voie sous-cutanée dans la zone affectée.

- Maladie vasculaire occlusive. Il est nécessaire de surveiller attentivement les changements de couleur de peau, de sensibilité et de température des membres du patient. La perfusion doit être réduite ou interrompue comme indiqué.

- Phéochromocytome. La dopamine est contre-indiquée chez les patients atteints d'un phéochromocytome diagnostiqué ou suspecté en raison du développement possible d'une hypertension sévère..

- Fer et dopamine D2-récepteurs. Le fer module le travail des récepteurs D2 et en fait partie intégrante. Son faible taux sérique, conduisant à une hypofonction des récepteurs D2, est lourd de risques accrus d'akathisie chez les patients prenant des antipsychotiques.

- Agonistes des récepteurs de la dopamine dans le parkinsonisme. La bromocriptine (Parlodel), le lysergide et le pergolide (Reppach) sont des agonistes dopaminergiques dérivés de l'ergot. Ils sont rapidement absorbés dans le tube digestif et sont métabolisés de manière significative par le foie..

La demi-vie plasmatique est de 7 pour la bromocriptine, 2 pour le lysergide et plus de 7 heures pour le pergolide.Les 3 substances stimulent les récepteurs D2 et le pergolide agit également sur les récepteurs D1. La signification clinique de cette différence n'est pas claire. Les 3 remèdes peuvent provoquer confusion, hallucinations, paranoïa, nausées et vomissements. De plus, ces alcaloïdes de l'ergot peuvent entraîner une ischémie périphérique..

Dans de rares cas, la bromocriptine a causé une fibrose pleurale, pulmonaire ou rétropéritonéale. Un effet similaire est possible lors de l'utilisation de doses élevées et d'autres alcaloïdes de l'ergot. Les trois substances nommées ont également entraîné une hypotension orthostatique..

- Maladie pleurale et pulmonaire. Une maladie pleurale et pulmonaire (SPP) peut survenir avec un traitement par la bromocriptine, la mésulergine, le lisuride et la cabergoline; ce sont tous des agonistes de la dopamine. D'autres alcaloïdes de l'ergot ayant une structure moléculaire similaire: le métisergide, l'ergotamine et la bromocriptine - sont associés au développement de la PLL et de la fibrose rétropéritonéale.

Toutes ces substances sont des composés tétracycliques. La plupart des patients qui ont développé du PBS pendant le traitement à la bromocriptine ont reçu des doses élevées (> 20 mg) pendant une longue période (> 6 mois). Les symptômes courants des PCB comprennent l'essoufflement, la douleur pleurétique et la toux improductive.

Agonistes de la dopamine. Nouveaux aspects de l'utilisation de la maladie de Parkinson.

Au cours de la dernière décennie, un développement actif de nouveaux médicaments a été réalisé qui aurait un effet dopaminergique stable. En conséquence, le concept de stimulation dopaminergique continue est né. Aujourd'hui, on sait déjà que si les médicaments dopaminergiques à courte durée d'action provoquent rapidement des dyskinésies sévères, l'administration de médicaments avec une période d'action plus longue à des doses efficaces similaires est rarement accompagnée de dyskinésies ou même élimine complètement ces complications du traitement. Des recherches sont en cours, dont l'objectif est de déterminer comment des niveaux plasmatiques stables de dopamine peuvent être efficacement utilisés pour obtenir de réels avantages cliniques. À cet égard, les nouvelles formes posologiques d'agonistes de la dopamine avec libération modifiée de la substance active méritent une attention particulière..

En plus des symptômes moteurs, d'autres qui ne sont pas associés à la fonction motrice ont un impact plus faible et peut-être plus important sur la qualité de vie des patients atteints de MP. Ces soi-disant symptômes non moteurs dominent le tableau clinique chez les patients présentant des stades avancés de la MP et contribuent de manière significative à la gravité de l'incapacité, à la qualité altérée et à l'espérance de vie réduite des patients. Malgré cela, les symptômes non moteurs de la MP ne sont souvent pas reconnus et, par conséquent, ne sont pas correctement ajustés. Le traitement de ces symptômes doit être complet et effectué à tous les stades de la MP. De grands espoirs sont placés sur les formes posologiques des agonistes de la dopamine à libération modifiée, qui peuvent réduire davantage les fluctuations motrices et le risque de dyskinésies.

Pendant longtemps, le traitement de la MP a consisté principalement à améliorer les manifestations motrices de la maladie. Les médicaments modernes de la lévodopa et des agonistes de la dopamine pendant de nombreuses années peuvent fournir une correction adéquate de ces symptômes chez la plupart des patients. Cependant, aujourd'hui, il est déjà prouvé qu'une prise en charge réussie d'un patient atteint de MP est impossible sans une correction appropriée des symptômes non moteurs. Leur diagnostic précis est souvent difficile en raison de l'imposition de symptômes organiques et non moteurs de la MP. Par exemple, un patient atteint de MP avec un faible niveau d'activité physique, une pauvreté émotionnelle et un dysfonctionnement sexuel peut facilement être diagnostiqué avec une dépression, bien que ces symptômes soient une manifestation d'une maladie neurologique, pas d'un trouble mental..

Environ la moitié de tous les patients atteints de MP souffrent de dépression. Il est de plus en plus évident que ce symptôme est une conséquence de la MP et n'est pas associé à une réaction émotionnelle à une diminution de la fonction motrice. Il faut souligner que la dépression chez les patients atteints de MP peut être aussi grave que chez les patients psychiatriques primaires, mais elle diffère qualitativement. Une étude récente a comparé des patients neurologiquement sains souffrant de dépression et des patients PD souffrant de dépression.
En conséquence, il a été constaté que dans le groupe BP, les symptômes tels que la tristesse, la perte de la capacité à profiter de la vie, la culpabilité et la baisse de vitalité étaient moins prononcés.

Il est également intéressant de noter le schéma suivant: 70% des patients atteints de MP et de dépression préexistante développent ensuite un trouble anxieux, et 90% des patients atteints de MP et de trouble anxieux préexistant développent par la suite une dépression.

En plus de la dépression, la qualité de vie des patients atteints de MP est considérablement altérée par des troubles cognitifs. Ceux-ci incluent des temps de réaction lents, un dysfonctionnement exécutif, une perte de mémoire et une démence. Ce dernier se développe chez 20 à 40% de tous les patients atteints de MP, alors qu'il y a d'abord une pensée lente, puis des difficultés avec la pensée abstraite, la mémoire et le contrôle du comportement.

Malgré leur prévalence importante, les symptômes non moteurs ne sont pas reconnus lors de 50% des consultations neurologiques. Dans une étude de Shulman et al. les patients atteints de MP ont d'abord été invités à remplir une série de questionnaires pour diagnostiquer l'anxiété, la dépression et d'autres troubles, après quoi ils ont été référés pour une consultation avec un neurologue.


Il s'est avéré que les problèmes
• avec dépression avait 44%,
• Le trouble anxieux était dans 39%
• troubles du sommeil chez 43% des patients

La précision du diagnostic de ces conditions par le neurologue traitant était très faible:
• 21% pour la dépression,
• 19% pour les troubles anxieux
• 39% pour les troubles du sommeil.

(.) Grâce à l'avènement de nouveaux traitements, l'espérance de vie et l'âge moyen des patients atteints de MP augmentent. Par conséquent, le dépistage des symptômes non moteurs de la MP devrait faire partie de la gestion clinique de routine de cette pathologie..

La dépression de la MP étant de nature différente, les approches standard de son traitement ne sont pas toujours efficaces. À cet égard, l'utilisation d'agonistes de la dopamine, en particulier le pramipexole, est prometteuse..

Dans les études cliniques, il a été constaté que le pramipexole améliore non seulement les symptômes moteurs de la MP, mais montre également un effet antidépresseur prononcé. Cependant, des patients souffrant de complications motrices ont participé à ces études, donc une réduction des symptômes de la dépression pourrait représenter une amélioration des symptômes moteurs sous traitement. Pour mieux comprendre ce problème, nous avons mené une étude randomisée dans laquelle nous avons étudié les effets d'un agoniste dopaminergique pramipexole et de la sertraline antidépresseur sérotoninergique chez des patients atteints de MP sans complications motrices. Dans sept centres cliniques en Italie, 76 patients ambulatoires atteints de MP et de dépression majeure, mais sans antécédents de fluctuations motrices et de dyskinésies, ont reçu du pramipexole 1,5-4,5 mg / jour ou de la sertraline 50 mg / jour. Après 12 semaines de traitement, le Hamilton Depression Rating Score (HAM-D) s'est amélioré dans les deux groupes, mais il y avait significativement plus de patients dans le groupe pramipexole qui ont complètement arrêté la dépression (60,5 contre 27,3% dans le groupe sertraline; p = 0,006).
Le pramipexole était bien toléré - pas un seul patient n'a interrompu le traitement avec ce médicament, alors que dans le groupe sertraline il y avait 14,7% de ces patients. Malgré l'absence de complications motrices chez les patients, une amélioration significative du score moteur sur l'échelle UPDRS s'est produite dans le groupe de patients traités par pramipexole. Ainsi, cette étude a montré que chez les patients atteints de MP, le pramipexole est une alternative bénéfique aux antidépresseurs.

La maladie de Parkinson est une maladie chronique évolutive et, aux stades ultérieurs, le traitement des manifestations motrices et autres de la maladie de Parkinson devient plus complexe. Dans ce cas, la nomination précoce d'agonistes de la dopamine permet non seulement de retarder le développement des fluctuations motrices et des dyskinésies induites par la lévodopa, mais également de réduire la fréquence de la léthargie matinale et des symptômes non moteurs associés. À cet égard, les formes posologiques d'agonistes de la dopamine à libération prolongée de la substance active peuvent fournir un niveau qualitativement nouveau de soins médicaux aux patients atteints de la MP. Les avantages évidents de ces médicaments sont des concentrations plasmatiques de dopamine plus stables tout au long de la journée, un schéma posologique simple et, par conséquent, une forte adhésion des patients au traitement..

Les agonistes de la dopamine sont des composés qui activent les récepteurs de la dopamine, imitant ainsi les effets du neurotransmetteur de la dopamine. Ces médicaments sont utilisés pour traiter la maladie de Parkinson, certaines tumeurs hypophysaires (prolactinomes) et le syndrome des jambes sans repos. Pendant longtemps, le seul agoniste dopaminergique actif par voie orale était la cabergoline. Cependant, il a été récemment rapporté que chez les patients atteints de MP, la cabergoline peut provoquer une régurgitation mitrale sévère, suivie d'un choc cardiogénique, entraînant la mort. Actuellement, la plus prometteuse est l'utilisation de nouvelles formes posologiques à libération modifiée d'agonistes dopaminergiques non ergoline, tels que le ropinirole et le pramipexole.

En théorie, l'administration d'agonistes dopaminergiques à longue demi-vie d'élimination présente les avantages suivants:

• facilité d'administration - 1 fois par jour, ce qui améliore l'adhésion du patient au traitement

• amélioration de la tolérance due à une désensibilisation plus rapide des récepteurs dopaminergiques périphériques (moins d'effets secondaires du tractus gastro-intestinal), moins d'effets du pic de concentration (somnolence moins prononcée), et une amplitude plus faible des fluctuations de la concentration plasmatique et, par conséquent, une stimulation par impulsions plus faible des récepteurs (risque de moteur moindre) complications - fluctuations et dyskinésies, ainsi que réactions indésirables psychiatriques)

• efficacité améliorée, surtout la nuit et tôt le matin.

D'un autre côté, on ne peut exclure le risque théorique que l'utilisation de médicaments à longue durée d'action conduise à une désensibilisation excessive des récepteurs de la dopamine et, par conséquent, à une efficacité réduite. Cependant, la première étude publiée a montré que ces formes posologiques sont très efficaces..

Un système d'administration de pramipexole innovant a été créé depuis longtemps. Le choix du pramipexole parmi d'autres agonistes de la dopamine pour le développement du système est dû à son profil pharmacologique unique - ce médicament est un agoniste complet et possède une sélectivité élevée pour la famille des récepteurs de la dopamine du deuxième type (D2).
Le système de distribution fonctionne sur le principe d'une pompe osmotique. Contrairement à d'autres systèmes similaires qui nécessitent des ouvertures préformées pour la libération de la substance active, le système d'administration de pramipexole a une membrane à porosité contrôlée, qui est fournie par des pores hydrosolubles. Au contact de l'eau (si elle pénètre dans l'estomac), les excipients se dissolvent, ce qui conduit à la formation d'une membrane microporeuse in situ. Après cela, l'eau pénètre au cœur de la capsule, dissolvant le pramipexole à sa surface. Une pression osmotique stable est créée à l'intérieur du système, poussant la solution de la substance active à travers les micropores. Le débit de livraison du pramipexole est principalement contrôlé par la taille du trou. Le taux de libération reste constant jusqu'à ce que le pramipexole soit complètement dissous, puis, à mesure que sa concentration dans le cœur diminue, il diminue progressivement.

Les essais pharmacocinétiques du nouveau système d'administration de pramipexole ont montré qu'il permet, avec une dose unique par jour, de maintenir une concentration thérapeutique stable de la substance active dans le plasma, indépendamment de l'apport alimentaire..

CF signifie pour le traitement des maladies en obstétrique et gynécologie. Agonistes des récepteurs de la dopamine

Le mécanisme d'action et les effets pharmacologiques

Pharmacocinétique

Place en thérapie

Effets secondaires et avertissements

Contre-indications

Ischémie cérébrale - insuffisance (hypoxie) ou arrêt complet (anoxie) de l'apport d'oxygène au cerveau. Les lésions cérébrales hypoxiques-ischémiques chez les nouveau-nés sont l'un des problèmes urgents de la neurologie périnatale.

Polype de l'endomètre (PE) - une forme nodulaire bénigne qui s'élève au-dessus de la surface de l'endomètre, constituée de glandes endométriales et de stroma. Ce dernier, en règle générale, contient des modifications fibreuses focales et des vaisseaux sanguins à paroi épaisse.

Hyperplasie endométriale (GE) - prolifération non physiologique de l'endomètre, accompagnée d'un réarrangement structurel des composants glandulaires et, dans une moindre mesure, stromaux de l'endomètre.

Infection par le VIH - une infection anthroponotique caractérisée par des dommages progressifs au système immunitaire, conduisant au développement du syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) et à la mort de maladies secondaires.

L'histoire de l'étude des gestagènes remonte à la fin du XIXe siècle, lorsqu'il a été prouvé que le corps jaune supprime l'ovulation, et que les gestagènes ont été utilisés au début du XXe siècle, après que le progestatif naturel, la progestérone, a été isolé en 1934. Au début des années 50. des progestatifs synthétiques ont été obtenus (en.

L'exocervicite est une maladie infectieuse et inflammatoire de la partie vaginale du col de l'utérus. Endocervicite - une maladie infectieuse et inflammatoire de la membrane muqueuse du canal cervical du col de l'utérus.

Le cancer de l'ovaire représente 4 à 6% de toutes les tumeurs malignes chez la femme, occupant la 7e place en fréquence parmi toutes les maladies oncologiques et la 3e place parmi les cancers oncogynécologiques..

Dopamine

La théorie dopaminergique de la pathogenèse de la schizophrénie a été populaire tout au long du dernier quart du XXe siècle. Il semble important de familiariser le lecteur avec les principales dispositions de la doctrine moderne de la dopamine.

La dopamine est non seulement un précurseur de la noradrénaline, mais agit également comme un transmetteur. La localisation de la dopamine dans le système nerveux diffère de la localisation d'autres catécholamines: la noradrénaline et l'adrénaline.

Un réseau riche de récepteurs sensibles à la dopamine se trouve dans de nombreuses structures du système nerveux central.

Toute la vaste zone d'élévation médiane est occupée par des terminaux dopaminergiques, et seules quelques cellules nerveuses terminales dans cette zone sont sensibles à la norépinéphrine.

UNE.Afin de prescrire le traitement correct de la schizophrénie, il est nécessaire de procéder à son diagnostic complet

Les neurones sensibles à la dopamine sont principalement concentrés dans les structures suivantes: substantia nigra, enveloppe ventrale, striatum, bulbe olfactif, hypothalamus (noyau arqué), autour des ventricules de la médulla oblongata (région périventriculaire) et de la rétine.

Des axones de neurones sensibles à la dopamine sont projetés dans le cortex frontal (les terminaisons des récepteurs sensibles à la dopamine dans le cortex cérébral sont assez rares), le système limbique, le néostriatum, l'élévation médiane.

Les noyaux gris centraux sont constitués du noyau et de la coquille caudés (néostriatum), des segments interne et externe de la boule pâle, des parties réticulaires et compactes de la substantia nigra et du noyau subthalamique.

Le néostriatum est considéré comme la partie principale des noyaux gris centraux, recevant des informations de l'ensemble du cortex conformément à la projection somatotopique, ainsi que des noyaux intralaminaires du thalamus. Les informations proviennent des noyaux gris centraux à travers le segment interne du globe pâle et la substance noire réticulaire, traverse les noyaux du thalamus (antéro-ventral et ventrolatéral), qui sont projetés sur le cortex prémoteur, la zone motrice supplémentaire et le cortex préfrontal. La projection s'étend également à la moelle épinière, en particulier au noyau pédonculopontin, qui participe aux actes locomoteurs, ainsi qu'aux tubercules supérieurs du quadruple impliqués dans la régulation des mouvements oculaires. Les noyaux gris centraux forment plusieurs cercles de réseaux de neurones. Dans le cercle striianigrostriaire, le dernier maillon est dopaminergique. Le néostriatum se compose de bandes et de striosomes qui contiennent une petite quantité d'acétylcholinestérase (Ace).

La majeure partie des récepteurs de la dopamine postsynaptiques, comme indiqué ci-dessus, est concentrée dans le striatum, dans la région de la boule pâle et du noyau caudé. Les fibres cellulaires de la substantia nigra s'approchent des neurones de ces noyaux, tandis que les axones de la boule pâle et du noyau caudé vont dans la direction opposée, formant un système nigrostriatal, qui joue un rôle important dans la régulation des réactions mentales et motrices.

La dopamine est déposée dans de grandes vésicules de synapse. Après éjection (exocytose) dans la fente synaptique, il interagit avec différents types de récepteurs. Ensuite, il est inactivé dans l'espace extracellulaire ou dans les cellules gliales et, comme d'autres catécholamines, il est détruit par deux enzymes - la monoamine oxydase (MAO) et la catéchol-o-méthyltransférase (COMT). Deux types de monoamyoxydases (MAO-A et MAO-B) sont décrits..

Contrairement au striatum, le cortex préfrontal n'a pas de porteurs, la dopamine, ces derniers sont des composés protéiques qui effectuent la recapture. De plus, dans leur structure, ils ressemblent à des composés protéiques représentant les récepteurs de la sérotonine. Les protéines de recapture peuvent être bloquées, comme dans le cas des inhibiteurs de recapture de la sérotonine, ou être totalement absentes, comme dans le cas de la schizophrénie dans le cortex préfrontal. Dans tous ces cas, les enzymes (COMT) qui dégradent les neurotransmetteurs commencent à jouer un rôle extrêmement important. Ainsi, l'effet de COMT sur l'activité de la dopamine dans le cortex préfrontal n'est pas à mettre en doute..

Les résultats des études animales ont montré que COMT est impliqué dans le clivage de plus de 60% de la dopamine située dans le cortex préfrontal. Nous soulignons que la dopamine du cortex préfrontal est impliquée dans les processus cognitifs. Une augmentation de l'activité de la dopamine dans le cortex préfrontal, selon des études menées sur des patients atteints de la maladie de Parkinson, améliore la fonction cognitive. Il s'avère que la dopamine vous permet de concentrer la plupart de l'énergie dans les zones du cerveau impliquées dans le traitement de l'information. Une transmission altérée de la dopamine entraîne un déficit d'attention.

MAO-B domine dans les neurones catécholaminergiques et leurs axones. Une partie du neurotransmetteur intact via la capture par un système de transport spécial est retransférée à l'extrémité du récepteur (métabolisme intra-neuronal) et peut être réutilisée.

Les récepteurs sensibles à la dopamine sont des récepteurs métabotropes lents. Une longue chaîne polypeptidique traverse la membrane sept fois, l'extrémité N-terminale glycosylée fait face à l'espace extracellulaire et l'extrémité C-terminale est située dans le cytoplasme. Récepteurs de la dopamine via le conjugué des protéines G à l'adénylate cyclase.

Les récepteurs de la dopamine peuvent être localisés à la fois après et présynaptiquement, en particulier aux terminaisons nerveuses noradrénergiques et dopaminergiques, contrôlant ainsi la libération des médiateurs. Ainsi, par exemple, les récepteurs présynaptiques de type D3 peuvent réguler la libération de dopamine.

Il existe quatre voies dopaminergiques ascendantes principales:

  1. Nigrostriatal
  2. Mésolimbique
  3. Mésocorticale
  4. Tuberoinfundibular

La première voie nigrostriatale part des neurones de la substantia nigra (substantia nigra), du noyau A9 (selon la localisation rostrocaudale, les neurones catécholamines sont classés de A1 à A15). Les axones des neurones situés dans la substantia nigra s'étendent jusqu'à la partie dorsale du corps striatum (corpus striatum). La voie nigrostriatale est liée à la régulation (coordination) des fonctions motrices (sensorimotrices) du corps, à l'intégration cognitive, à la formation d'actions stéréotypées et à l'initiation d'actes moteurs, et le blocage de la transmission de la dopamine dans ce tractus par les neuroleptiques se manifeste par des symptômes de parkinsonisme.

Voie nigrostriatale

  • Intégration cognitive
  • Actions stéréotypées
  • Coordination sensorimotrice
  • Initiation d'actes moteurs

La deuxième voie dopaminergique - la mésolimbique - est formée de neurones du champ ventral du pneu (A10) et va vers les structures de la région limbique: le noyau accumbens, les bulbes olfactifs, l'amygdale, le cortex périforme.

Troisièmement - le mésocortical commence également à partir de A10, mais va au cortex préfrontal.

Selon une hypothèse de la pathogenèse de la schizophrénie, l'apparition de la maladie est due à une diminution de l'activité du système mésocortical dopaminergique, tandis que les symptômes productifs de la psychose surviennent en relation avec une augmentation de l'activité du système mésolimbique dopaminergique (éventuellement corticolimbique)

Voie mésocorticale

La quatrième voie tubéro-fundibulaire va des noyaux du pneu à l'hypothalamus.

Le tableau 10 résume le rôle des voies dopaminergiques dans la pathogenèse de certains symptômes cliniques de la schizophrénie.

Tableau 10. Rôle des voies dopaminergiques dans la pathogenèse des symptômes de la schizophrénie

Il Est Important D'Être Conscient De Vascularite